茶多酚对家犬的长期毒性作用

许仙

茶多酚（tea polyhenols,TP）是从茶叶中提取的多酚类物质，研究表明TP具有抗氧化、抗动脉硬化、抗肿瘤及降血脂等药理作用[1～3]。但TP对家犬的长期毒性反应未见报道。本实验采用TP对家犬连续口服90 d，观察用药期间毒性反应及停药2 wk后的恢复情况，为临床用药安全性提供理论依据。
+ f; y6 C0 e+ M, Z    1　材料与方法
9 b5 d3 e, N8 G' V- o2 i    1.1　动物　杂种家犬18只，体重（11.1±2.06） kg，雌雄不拘，由皖南医学院动物中心提供。经检疫、驱虫、驯饲2 wk后，随机分为4组，分栏饲养。饲养环境为室温（22±2）℃,相对湿度65％～70％，食物为本院动物中心自制颗粒饲料及过滤自来水。
& b. |, h) q* F+ v0 S    1.2　药物　TP药粉（皖南医学院心血管疾病研究所提供，批号GTP-103-95）纯度为95％,溶于生理盐水中配制成65％、6.5％、0.65％的溶液。
    1.3　分组与给药方法[4] 正常对照组:饲服生理盐水1 ml.kg-1.d-1；大剂量TP组：饲服65％ TP溶液1 ml.kg-1.d-1；中剂量TP组：饲服6.5％ TP 溶液1 ml.kg-1.d-1；小剂量TP组：饲服0.65％ TP溶液1 ml.kg-1.d-1。用注射器抽取所需的药物或生理盐水后置精饲料中，搅匀后饲服，用药90 d后半数动物处死解剖，余半数动物继续饲养普通食物2 wk。
) V' t) g; K* e0 u) L- d% a$ `    1.4　一般情况观察　每日观察记录实验前后及停药期间各组动物外观体征、活动度、食量、毛发及粪便形状等，每周称重1次。
    1.4.1　检查指标　给药前、给药45 d、90 d检查以下各项项目：(1) 血液学检查：包括血常规、血小板计数(BPC)和凝血时间(CT)等。(2) 血液生化学检查：包括天门冬氨酸氨基转换酶（AST） 、丙氨酸氨基转换酶（ALT）、碱性磷酸酶（ALP）、尿素氮（BUN）、总蛋白（TP）、白蛋白（ALB）、血糖（GLU）、总胆红素（T-BIL）、肌酐（Cr）和总胆固醇（TC）。(3) 尿常规检查。(4) 系统尸检和病理组织检查：每组2～3只动物在90 d处死观察各脏器变化。取心、肝、脾、肺、肾、肾上腺、胸腺、甲状腺、睾丸、子宫、脑、前列腺，削去周围组织称重，计算脏器重量系数（重量占体重的百分比）；留取肾上腺、胰腺、十二指肠、回肠、结肠、垂体、前列腺、脑、脊髓、心、脾、胸骨及骨髓、肾、肝、肺、淋巴结、膀胱、子宫、卵巢、胃、甲状腺、胸腺、睾丸、视神经标本，做病理切片，HE染色，观察组织学变化。(5) 停药后观察： 每组2只动物停止用药并继续观察2 wk,检查指标同前。
    1.5　统计学处理　实验结果以 ±s表示，采用t检验和χ2分析进行组间显著性分析。
    2　结果
+ v- P* }+ X) P  G8 i: ~: U    2.1　一般情况　大、中、小剂量组家犬连续口服TP 90 d，未见任何异常反应，饮食、粪便、心电图检查均与对照组无异常变化；每周测量动物体重，各组动物均见体重增加，其增加值各组间差异无显著性，结果见表1。
    表1　TP对家犬体重的影响
    2.2　血、尿常规、脏器系数变化 各用药组与对照组的各项指标均在正常范围内，见表2、表3。
9 {1 ^2 m" i8 E+ |, N    表2　TP对家犬血、尿常规的影响
0 o6 U: V4 `  U$ |/ ~    表3　TP长期毒性试验动物解剖脏器系数
    2.3　血液生化　用药45 d，大剂量TP组有1条家犬（♀）血清AST升至114 U.L-1,继续给药，第55 d （发现后10 d）血清AST为80U.L-1,第65 d(发现后20 d)血清AST恢复正常（血清AST为29 U.L-1）,其他各项指标均在正常范围内，见表4。
    表4　TP对犬血液生化指标的影响
    2.4　病理组织学检查　4组动物主要脏器无明显变性坏死，结构无破坏；大剂量TP组动物小肠绒毛间质中慢性炎性细胞浸润较多，对照组亦有此现象，可能与喂养过程中致慢性肠炎有关；2例雌性动物心肌间质中有少量脂肪浸润，可能是该动物肥胖，不是病变的关键；大剂量TP组动物肺部淤血现象重于其他组，可能与处死动物方式有关。
    2.5　停药后检查　停药2 wk，动物活动、饮食正常，各项生化检验指标与停药时无显著性变化，见表5，表6。
    表5　TP用药90 d、停药2 wk后家犬血、尿常规的变化
5 K7 E2 E- v1 }1 A! X: ~    表6　TP用药90d、停药2wk后家犬血液化指标的影响
0 _/ `4 \. J4 Z( _% c    3　讨论
    小鼠口服TP的LD1及LD5分别为0.379、0.478 g.kg-1,按动物系数折算狗的LD1及LD5大致为94.7 mg.kg-1、119.5 mg.kg-1，该药临床小范围试用有效量为150 mg.(70 kg)-1,以此标准折算成大鼠及鹌鹑的用药量，药效学实验取得阳性结果，则狗的有效量可能为6.5 mg.kg-1·d-1,结合预实验结果，以此为家犬的小剂量，它的10、100倍用药量分别为中、大剂量，大剂量组的剂量已超过估算的LD5，原期望能使一些动物死亡。受试3组及对照组连续观察90 d，动物一般行为，体重，血尿常规，脏器系数，病理检查等各项指标在对照组、中、小剂量TP组未见任何异常，大剂量TP组有2例雌性动物心肌少量脂肪浸润及肺淤血，其中1例伴AST异常，但不中断用药20 d 后即恢复正常。由此可见，相对成人用药量的10、100倍剂量给家犬口服90 d，毒性极低，提示茶多酚为一安全药物。大、中、小剂量TP组用药后血清TC水平均进行性降低，提示茶多酚对正常动物血清TC也有降低作用。

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